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肺癌復(fù)發(fā)。該模型演示了腫瘤如何不斷獲得更加合適的克隆，產(chǎn)生亞克隆以及最終出現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性的過程。 為何肺癌如此容易復(fù)發(fā)? 大約40年前，研究者就預(yù)測每位癌癥患者都需要得到個體化的治療，即使這樣，還是有些負(fù)隅抵抗的癌細(xì)胞會卷土重來。如今，在多種惡性腫瘤中，我們都不得不懷著沉重的心情接受這一預(yù)測的正確性?，F(xiàn)在，已經(jīng)有研究證實(shí)，惡性細(xì)胞克隆及亞克隆的演化進(jìn)展不僅僅通過逐漸獲得突變的方式，同時也和突然發(fā)生的災(zāi)難性事件(例如大量染色體重組)有關(guān)，這些都會導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)的基因組異質(zhì)性的出現(xiàn)。新一代測序技術(shù)的出現(xiàn)，讓研究者可以對這些生物學(xué)過程進(jìn)行前所未有的細(xì)致研究。在血液性惡性腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌和腎癌中都發(fā)現(xiàn)了大量的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性現(xiàn)象。最近，Zhang及de Bruin等人帶領(lǐng)的研究小組都有了新的研究發(fā)現(xiàn)，分別在自己的研究中發(fā)現(xiàn)了肺癌中普遍存在的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，為今后的研究奠定了重要基礎(chǔ)。 肺癌是全世界最常見的癌癥相關(guān)導(dǎo)致的死亡原因之一。其中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見的分型，大約占新診斷肺癌病例中的85%。根據(jù)所在地區(qū)的不同，有10%-40%的NSCLC患者沒有吸煙史，多于一半的患者在診斷出肺癌數(shù)年前就已經(jīng)戒煙。大部分NSCLC患者在確診時，不是已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，就是在接受針對原發(fā)癌癥所進(jìn)行的治療時，出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這一現(xiàn)象也說明了對該疾病進(jìn)行系統(tǒng)化研究的重要性。在過去數(shù)十年里所研發(fā)使用的細(xì)胞毒性的化療方法，最終證明只能對轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的生存率有非常一般的提高。然而，有一小部分患者(15%)，腫瘤發(fā)生與編碼表皮生長因子受體(EGFR)的基因發(fā)生突變有關(guān)，或者與編碼間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因突變有關(guān)，在接受特異靶向性治療后，表現(xiàn)出顯著的療效。盡管這些患者在確診數(shù)年后，最終也會出現(xiàn)腫瘤的惡性進(jìn)展。全面闡明導(dǎo)致肺癌起始、維持、進(jìn)展過程中的分子事件，對于找到提高患者預(yù)后的治療方法至關(guān)重要。 NSCLC發(fā)病與吸煙史之間的關(guān)系十分復(fù)雜，從基因組序列分析上，可以找到大量相關(guān)的單點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增、插入、刪除及結(jié)構(gòu)重組。相反，從非吸煙的肺癌患者所獲得的組織樣品的研究來看，所具有的突變及基因組改變就少得多。到目前為止，幾乎所有針對肺癌的基因組研究所使用的樣本，都是來自腫瘤組織的單個區(qū)域，這無疑限制了對腫瘤內(nèi)異質(zhì)性及克隆演變的了解。 腫瘤的演變可以通過線性方式，也就是逐漸獲得更加合適的克隆，最終超過現(xiàn)有克隆的速度;或者采取更加常見的分支演進(jìn)方式：多個亞克隆同時存在并進(jìn)展，最終獲得異質(zhì)性高度復(fù)雜的腫瘤組織。鑒別突變產(chǎn)生的關(guān)鍵“驅(qū)動者”——也就是使癌細(xì)胞具有選擇性生長優(yōu)勢的突變——在NSCLC致病中的分支點(diǎn)，對于尋找有效的治療方法十分重要。Zhang等人采用多區(qū)域全外顯子測序技術(shù)，對11個肺腺癌樣本進(jìn)行了檢測;de Bruin也使用相同的全外顯子測序手段以及/或者全基因組測序，對7個NSCLC原位腫瘤樣本中25個空間上彼此相隔的區(qū)域進(jìn)行了檢測。在所有18個原位腫瘤中，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性普遍存在。由de Bruin所進(jìn)行的檢測中，大約有三分之一的非沉默突變出現(xiàn)在上述25個區(qū)域中的至少一個中，但并未出現(xiàn)在所有區(qū)域。De Bruin等人的研究結(jié)果表明，在亞克隆多樣化出現(xiàn)之前、甚至之后所出現(xiàn)的關(guān)鍵突變驅(qū)動的分支進(jìn)化，有可能帶來一個我們十分不愿意看到的可能性：如果按照目前臨床上理性的做法，對腫瘤組織單個區(qū)域取樣，很有可能會漏檢在特定亞克隆內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)的突變。與之對應(yīng)，Zhang等人從所有腫瘤樣本區(qū)域內(nèi)21個已知癌基因中鑒定出了20個。由于這兩個研究的樣本量都太小，因此無法據(jù)此得到最終的結(jié)論，因此，在目前階段，臨床上單個區(qū)域活檢的方式也還會繼續(xù)下去。盡管對高風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移性病變進(jìn)行多區(qū)域、多位點(diǎn)的活檢有利于檢出突變，但還需要信服力更強(qiáng)的研究結(jié)果來支持，從而從根本上改變目前的例行做法。
克隆演化。該圖中的系統(tǒng)發(fā)生樹為我們展示了肺癌的克隆演化過程。餅圖顯示了發(fā)生于腫瘤進(jìn)化早期(吸煙誘導(dǎo)的突變)和晚期進(jìn)化(APOBEC介導(dǎo)的)的6種類型的突變。R表示腫瘤的區(qū)域。 研究者還需要進(jìn)行更多的工作，以便闡明由突變驅(qū)動的區(qū)域性占優(yōu)勢的亞克隆的比率，以及其在腫瘤轉(zhuǎn)移和藥物抗性上的作用。Zhang等人發(fā)現(xiàn)其中有三名攜帶大量亞克隆的患者在手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這一發(fā)現(xiàn)需要得到進(jìn)一步的關(guān)注，已確定是否可以采用腫瘤內(nèi)異質(zhì)性自身作為預(yù)后較差的生物標(biāo)記。 De Bruin等人的兩個有趣發(fā)現(xiàn)表明了，與吸煙相關(guān)的基因組事件發(fā)生于疾病很早的階段，與之相伴的還包括突變驅(qū)動性因子以及單核苷酸突變。與吸煙相關(guān)的基因組加倍等事件早在曾經(jīng)有吸煙史的患者臨床疾病出現(xiàn)很久以前就已經(jīng)發(fā)生，說明了第一組驅(qū)動性因子出現(xiàn)后，會有一個持久的潛伏期，然后才會出現(xiàn)臨床癥狀。即使持續(xù)吸煙，致癌物質(zhì)相關(guān)的基因組事件會隨著時間而減少，同時伴有與一系列相關(guān)酶類活化相關(guān)的突變的增加，這類酶叫做載脂蛋白B mRNA剪接酶催化多肽樣胞苷脫氨酶(APOBEC)。 顯然，還需要進(jìn)行更多的研究，去闡明克隆演化和分子內(nèi)異質(zhì)性的臨床意義。到目前為止所做的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的研究，主要依賴于DNA改變，但是，促進(jìn)克隆進(jìn)化的基因組事件很有可能超出了單核苷酸突變和拷貝數(shù)改變的范疇。多區(qū)域分析需要包括來自轉(zhuǎn)移位點(diǎn)的樣本，以及其對應(yīng)的原位腫瘤病變，從而鑒定在轉(zhuǎn)移灶亞克隆的增加情況。此外，對轉(zhuǎn)移灶內(nèi)克隆進(jìn)化更清晰的了解(這些進(jìn)化有可能是源于組織環(huán)境內(nèi)的選擇性壓力)，有助于我們更好地鑒別更容易復(fù)發(fā)和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，從而有可能對其采取特異性的治療，以便阻止癌癥的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 癌癥基因組不準(zhǔn)確的圖譜依然存在，主要是由于隨即發(fā)生以及治療引起的改變而造成的。想要透徹理解這一過程，需要進(jìn)行一連串的活檢，以便從時間和空間上對克隆進(jìn)化進(jìn)行描述。新出現(xiàn)的技術(shù)很可能有助于我們對外周血內(nèi)游離DNA進(jìn)行全面的基因組分析(所謂的液體活檢)，從而避免侵入性的活檢方式。此外，統(tǒng)計(jì)學(xué)及算法領(lǐng)域也需要有進(jìn)一步的發(fā)展，從而采用整合的多層次“組學(xué)”方法，對功能失調(diào)的基因與蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用進(jìn)行研究。 為實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)設(shè)施需要優(yōu)化，從而與基因組研究與介入式臨床研究整合在一起。例如，Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing (ALCHEMIST) trial會對8000名左右接受過手術(shù)切除治療的NSCLC患者進(jìn)行篩查，檢測其是否攜帶EGFR突變和ALK重組，并確定靶向治療藥物在術(shù)后治療中的效果。該試驗(yàn)會包括鑒別NSCLC患者體內(nèi)基因組改變的研究。研究者會盡可能在患者復(fù)發(fā)時，獲得其組織樣本，以便對術(shù)后治療中的克隆進(jìn)化進(jìn)行研究。此外，還有一個大型的項(xiàng)目Tracking NSCLC Evolution Through Therapy (TRACERx)，及其姊妹研究Deciphering Anti-tumor Response and Evolution with Intratumor heterogeneity (DARWIN)即將進(jìn)行，這都有助于加深我們對腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和克隆進(jìn)化的認(rèn)識。 如果全國醫(yī)療系統(tǒng)中能夠?qū)嵭薪y(tǒng)一的、對各類惡性腫瘤患者在接受手術(shù)時的術(shù)中活檢樣本進(jìn)行多區(qū)域、多位點(diǎn)的基因組研究，將是幫助研究者更好地探知這一問題的關(guān)鍵。有組織的項(xiàng)目作為基礎(chǔ)可以保證較快地獲得具有更全面信息量的樣本。當(dāng)然，尋找新的癌癥治療方法必將是一個長期而艱巨的過程。對基因組內(nèi)改變的更深入的了解是尋找更合理、有效的治療方法的關(guān)鍵。 原文檢索： Kai Kupferschmidt. Attack of the Clones. Science, 10 August 2012; DOI: 10.1126/science.337.6095.636
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