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2012年10月24日 訊 --來(lái)自美國(guó)科羅拉多大學(xué)和中國(guó)廈門大學(xué)的兩個(gè)研究小組在肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)的兩種主要靶標(biāo)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)出新的方法來(lái)治療全世界當(dāng)前大約感染這種病毒的4億人中一些人所患的肝病。 科羅拉多大學(xué)教授Ding Xue說(shuō)，科學(xué)家在過(guò)去三十多年一直都在尋找HBV的細(xì)胞靶標(biāo)。HBV感染促進(jìn)肝炎、肝硬化和肝癌產(chǎn)生，而且能夠通過(guò)血液、體液、不安全性行為和未消毒的針頭進(jìn)行傳播，此外被感染的母親在分娩過(guò)程中也能夠傳染給子女。 Xue說(shuō)，一段時(shí)間以來(lái)，科學(xué)家們就已知道HBV編碼一種致病的促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生的蛋白HBx，但是它的作用機(jī)制何在很大程度上仍是個(gè)未知數(shù)。在兩項(xiàng)新的研究中，Xue和他的同事們?cè)谌思?xì)胞中證實(shí)HBx的宿主靶標(biāo)是兩種小分子蛋白Bcl-2和 Bcl-xL。已知這兩種蛋白是細(xì)胞死亡抑制劑，但是人們之前并不知道它們參與HBV感染。 HBx使用一種特殊的基序---它是一小段氨基酸序列，類似于在一些導(dǎo)致細(xì)胞死亡的蛋白中發(fā)現(xiàn)的序列---來(lái)與靶標(biāo)Bcl-2和Bcl-xL相互作用，促進(jìn)宿主細(xì)胞中鈣離子水平提高。Xue說(shuō)，鈣離子水平提高隨后觸發(fā)病毒HBV復(fù)制和細(xì)胞死亡。 當(dāng)研究人員讓這種基序發(fā)生基因突變時(shí)，HBx結(jié)合到Bcl-2和 Bcl-xL蛋白上，并阻止病毒復(fù)制。類似地，當(dāng)人肝細(xì)胞中Bcl-2或Bcl-xL蛋白被敲降或功能減弱時(shí)，HBx更不能夠?qū)е卤桓腥镜募?xì)胞內(nèi)的鈣離子水平增加和病毒復(fù)制。 在其中一項(xiàng)研究中，研究人員利用秀麗隱桿線蟲(chóng)(C. elegans)鑒定出HBx的宿主靶標(biāo)。他們證實(shí)HBx通過(guò)一種被稱作CED-9的蛋白能夠誘導(dǎo)秀麗隱桿線蟲(chóng)中的細(xì)胞死亡，這就模擬了HBV感染人肝臟的早期階段。 之前的研究已證實(shí)秀麗隱桿線蟲(chóng)蛋白CED-9是人蛋白Bcl-2的同源物---在不同動(dòng)物中的一種不同蛋白，但有類似的功能。盡管線蟲(chóng)與人之間存在顯著性的差別，但是科學(xué)家們估計(jì)35%的秀麗隱桿線蟲(chóng)基因擁有人的同源物。 這兩項(xiàng)研究都證實(shí)如果讓這個(gè)短的HBx基序發(fā)生兩個(gè)突變，那么它就喪失結(jié)合到Bcl-2蛋白家族成員的能力。這就完全阻止病毒復(fù)制和HBx表達(dá)導(dǎo)致的宿主細(xì)胞死亡。 Xue說(shuō)，盡管干擾素和抗病毒藥物被用來(lái)治療一些慢性HBV攜帶者，但是當(dāng)前還沒(méi)有有效的方法來(lái)治療他們。在大多數(shù)HBV感染發(fā)生的發(fā)展中國(guó)家，這些治療方法要么不能獲得，要么過(guò)于昂貴。因此，這些新的研究發(fā)現(xiàn)可能在被HBV感染的病人治療上產(chǎn)生深刻的臨床意義和藥物開(kāi)發(fā)上的意義。 Xue教授領(lǐng)導(dǎo)的這兩項(xiàng)研究于10月22日在線刊登在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS)上。 |
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